Saját testünk időzített bombája a rák

Az utóbbi évek kutatásai egyre világosabban mutatják, hogy a daganatok kialakulásában a környezeti hatásoknál is nagyobb szerepet játszanak saját sejtjeink genetikai hibajavító mechanizmusának gyengéi. A testünkben zajló evolúcióról, a karcinogenezis motorjáról, Angelina Jolie döntéséről és a rákdiagnosztika új lehetőségeiről beszélgettünk az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont Genetikai Intézetének Straub-díjas kutatójával, Haracska Lajossal.

2015 januárjában jelent meg a Science-ben Bert Vogelstein, az egyik legidézettebb rákkutató és szerzőtársa, Cristian Tomasetti cikke, amelyben először sikerült számszerű összefüggést kimutatni az egyes szervekben előforduló daganatok gyakorisága és az adott szövetben található őssejtek száma és osztódásaik gyakorisága között. A tanulmány nagy vihart kavart, mert lényegében azt állította, hogy hiába élünk akármilyen egészségesen, a rák kialakulása nagyjából kétharmad részben egyszerűen életkorunk és a vakszerencse függvénye.

A cikk szerzői egy interjúban mindezt egy példával illusztrálták: eszerint az emberi élet folyamatára gondolhatunk úgy, mint egy autós kirándulásra, a rákra pedig úgy, mint egy balesetre. Természetesen nem mindegy, milyen műszaki állapotú autóval indulunk útnak – vagyis genetikai örökségünk milyen kockázati tényezőket hordoz. Az is számít, hogy milyen állapotú maga az úttest – vagyis milyen környezeti hatások érnek bennünket életünk során. Azonban a legfontosabb tényező mégiscsak az út hossza, vagyis az eltelt évek és így az egyes szerveinkben lezajlott sejtosztódások száma. Minél több osztódás történik, annál nagyobb az esélye annak, hogy a sejt genetikai állománya hibásan másolódik, és a következő generáció már hibás géneket visz tovább. A hibák halmozódása pedig olyan működésbeli változásokat okozhat a sejtekben, amelyek elvezetnek a daganat kialakulásáig.

Kromoszómák egy osztódó sejtben
Kromoszómák egy osztódó sejtben

Így hát nem véletlen, hogy a rákos megbetegedések között gyakoriak a vastagbél és a tüdő daganatai, hiszen ezekben a szervekben sok a szöveti őssejt, és igen gyakori a sejtosztódás. Ugyanakkor a csontokban vagy az agyban, ahol kevesebb őssejt van jelen, és a sejtosztódás jóval ritkább esemény, daganatok sem jelennek meg olyan gyakran. Bizonyítottan ez a mechanizmus áll például a krónikus hepatitis C-megbetegedés miatt kialakuló májdaganatok hátterében: a vírus lassan, de kitartóan pusztítja a májsejteket, melyek pótlására osztódással újabb sejteknek kell keletkezniük. A rengeteg osztódás miatt a máj így – Vogelsteinék hasonlatával élve – a normálisnál „sokkal hosszabb utat tesz meg”, ezen a hosszabb úton pedig nyilvánvalóan nagyobb a baleset valószínűsége.

A hosszú út veszélyei

Sejtjeink örökítőanyagára, a DNS-re mostanában szokás úgy gondolni, mint egy hihetetlen adatsűrűségű információtároló szerkezetre. A biokémia valósága azonban azt mutatja, hogy egy élő sejtben a DNS önmagában egyáltalán nem úgy működik, mint valami időtálló és megbízható adattároló, hanem még a sejtet érő külső hatások nélkül is folyamatosan keletkeznek benne kisebb-nagyobb hibák. Elég csak arra gondolni, hogy egyetlen emberi sejt DNS-ének nagyjából hárommilliárd bázispárjából naponta átlagosan egymillió helyen leszakad az egyik nukleotidbázis a cukor-foszfát láncról.

Nem is meglepő tehát, hogy a sejtekben egy igen bonyolult javító mechanizmus működik, amely felveszi a küzdelmet a folyamatosan felbukkanó hibákkal, ha pedig osztódásra kerül sor, mindent megtesz azért, hogy az utódsejt ugyanazt az örökítőanyagot tartalmazza, mint az őse. Ha ez mégsem sikerül, akkor mutáció lép fel, az eredetitől eltérő genetikai információt pedig az új sejt sajátjaként kezeli, és ezt próbálja majd továbbadni a következő generációnak.

Bőrráksejtek
Bőrráksejtek

Ezek a mutációk gyakran olyan létfontosságú információkat érintenek, hogy az utódsejt egyszerűen életképtelen lesz, és hamarosan elpusztul. Ha azonban sok lehetőség adódik a mutációra – környezeti hatások, a javító rendszer örökletes hibái vagy egyszerűen a sok osztódás és a vakszerencse miatt – előbb vagy utóbb rögzülhetnek olyan változások is, amelyek lehetővé teszik, hogy a sejt önző módon valamilyen előnyhöz jusson egészséges társaihoz képest, ráadásul ezt az önző képességet leszármazottainak is képes továbbadni. Így indul meg a daganatsejtek evolúciója az egészséges szövetben.

E mutáns sejteket a szervezet folyamatos szelekciós nyomás alatt tartja, és a későbbi, újabb mutációkkal létrejött leszármazottak közül azok tudnak a leghatékonyabban szaporodni, amelyek több táplálékot képesek felvenni, gyorsabban osztódnak, ellenállóbbak, változékonyabbak (vagyis még hajlamosabbak a mutációra). Így végül egy késői stádiumú daganatban már olyan „szupersejteket” találunk, amelyek ősei sajnálatos módon sikerrel vettek rengeteg korábbi akadályt, és ezért egyre nehezebb velük szemben bármiféle küzdelem.

A hiba a mi készülékünkben van

Ha visszagondolunk Vogelsteinék hasonlatára, világossá válik, hogy a rák egyszerűen azért válhatott népbetegséggé, mert átlagos várható élettartamunk az utóbbi évszázad során soha nem látott mértékben megnőtt. A daganatok kialakulásának legfőbb motorját pedig nem annyira a környezeti tényezők jelentik, hanem sokkal inkább saját sejtjeink genetikai javító mechanizmusának beépített gyengéi. Ezzel a mechanizmussal foglalkozik Haracska Lajos, az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpont Genetikai Intézetének munkatársa, akit nemrég – jóllehet még nincs ötvenéves – a kutatói életművet elismerő Straub-díjjal tüntettek ki.

Haracska Lajos
Haracska Lajos

A kutató Satya Prakash egyesült államokbeli laboratóriumában kezdett el a genetikai javító mechanizmussal foglalkozni élesztőgombákban, majd Magyarországra visszatérve az emberi sejtekben végbemenő hasonló folyamatokat kezdte vizsgálni. A szegedi kutatócsoport a javító rendszer tucatnyi teljesen új enzimjét fedezte fel, ami pedig talán ennél is jelentősebb: munkájuk nagyban hozzájárult a genetikai javító mechanizmus megértéséhez.

Sínek és mozdonyok

A kutatók mára száz fölé teszik azoknak az enzimeknek a számát, amelyek részt vesznek a DNS-állomány hibáit javító gépezetben, azonban az igazán nagy feladat nem is az enzimek azonosítása, hanem a működésüket szabályozó rendszer felderítése. „Ha képet szeretnénk kapni róla, hogyan is működik ez a rendszer, képzeljük el, hogy a DNS kettős spirálja egy sínpár. Ezen halad egy mozdony, vagyis a másolást végző enzim, az úgynevezett replikációs polimeráz. Ha valahol meghibásodik a sín, a mozdony megáll. Megeshet, hogy valamiképpen át lehet húzni a mozdonyt a hiba felett, és továbbhaladhat, de a hiba jellege lehet olyan is, hogy végképp elakad. Ilyenkor vetik be a szerelőbrigádot, melynek munkája révén a mozdony végül valahogy túljut a hibás szakaszon, de az esetnek nyoma marad a sínen: mutáció keletkezik” – magyarázza a mechanizmust a szegedi kutató.

A hibatűrő javítóenzimek rendszerének működése szemléltető animáción. A "normál" replikációs polimeráz elakad egy DNS-hibánál, a javítórendszer pedig egy másik, hibatűrő enzimmel helyettesíti, amíg áthalad rajta.
A hibatűrő javítóenzimek rendszerének működése szemléltető animáción. A “normál” replikációs polimeráz elakad egy DNS-hibánál, a javítórendszer pedig egy másik, hibatűrő enzimmel helyettesíti, amíg áthalad rajta.

Ez a megoldás azonban még mindig sokkal kisebb kockázattal jár, mint ha a mozdony, vagyis a DNS másolását végző enzim végképp elakadna. Az elakadás miatt ugyanis olyan töredék DNS-szakaszok keletkezhetnek, amelyek más hasonló szakaszokkal összekapcsolódva veszélyes változásokat okozhatnak az utódsejtben – olyannyira, hogy az ilyesfajta „toldozott-foldozott” kromoszómák megjelenése szinte törvényszerű az előrehaladott daganatos sejtekben, és a patológusok számára jól jelzi a sejtek genetikai instabilitását.

Ha kihagy a javító rendszer

A sejtekben működő DNS-javító mechanizmus szerepét jól illusztrálja egy ritka genetikai betegség, a xeroderma pigmentosum. Aki ebben a kórban szenved, kénytelen egész életét árnyékban leélni, ugyanis ha bőrét közvetlen napfény éri, hamar rákos elváltozások jelennek meg rajta.

Az elváltozások kiváltó oka az, hogy a hámsejtek DNS-molekuláinak cukor-foszfát láncán egymás mellett álló timincsoportok között a napból érkező UV-sugárzás hatására kémiai kötés alakul ki (ilyen TT kettősök gyakran szerepelnek a genetikai kódban). A DNS másolását végző replikációs polimeráz ezzel nem tud mit kezdeni, így egyszerűen elakad. A javító rendszer egészséges emberekben ilyenkor egy polimeráz-éta nevű javító enzimet vet be, amely képes továbbhaladni az akadályon, és úgy másolja a hibás láncot, mintha mi sem történt volna, vagyis két különálló timin szerepelne a kritikus helyen. A xeroderma pigmentosum egyik variánsában szenvedőknél azonban egy genetikai hiba miatt a polimeráz-éta enzim nem működik, a javítás nem megy végbe, a sejt genetikai állománya pedig sérül. Az így felhalmozódó hibák vezetnek el a daganatok kialakulásához.

Hibatűrő javító enzimek

A sejtnek persze valahogyan döntenie kell arról, mennyire komoly a hiba a sínen, és melyik szerelőbrigádot küldje – arra pedig végképp vigyáznia kell, hogy ép sín közelébe ne engedje őket. Vannak ugyanis a szerelőbrigádok között olyanok is, amelyek látszólag indokolatlanul pontatlanul dolgoznak – vagyis léteznek olyan enzimek, amelyeknek kifejezetten feladatuk, hogy egy hibát találva pontatlan másolást végezzenek még akkor is, ha egyébként lehetőség van a tökéletes javításra, és lenne is olyan enzim, amelyik erre képes.

A DNS bázisait különböző hatások károsíthatják, mint a nap UV-sugárzása, vagy a cigarettafüstben található benzopirén
A DNS bázisait különböző hatások károsíthatják, mint a nap UV-sugárzása, vagy a cigarettafüstben található benzopirén

Mindez a Satya Prakash laboratóriumában vizsgált élesztőgombák esetében még érthető is, egy változékony környezetben gyorsan szaporodó egysejtű élőlény számára ugyanis jól jöhet, ha valamennyire nyitott a mutációkra, hiszen ezek lehetővé tehetik az alkalmazkodást az új körülményekhez. Az igazán nagy fejtörést az okozta, hogy ezek az enzimek miért működnek az emberi sejtekben is – egy többsejtű szervezetben, ahol a sejtek környezete nagyrészt maga az emberi test, a mutációkkal keletkezett sejtek pedig a nagy egész pusztulását okozhatják.

A kérdésre – legalábbis részben – az emberi immunrendszer működése adja meg a választ. Itt ugyanis nap mint nap sejtszintű evolúciós folyamat zajlik a szervezetünkben. Amikor immunrendszerünk valamilyen nemkívánatos betolakodóval találkozik, úgynevezett B-limfociták képződnek, amelyek feladata, hogy sejtfelszíni receptoraikkal minél jobban megkössék a szervezetbe került antigéneket. Az ilyen immunsejtek keletkezése során bizonyítottan működik ez a szándékoltan pontatlan javító mechanizmus – a kapott mutáns B-limfocitákat pedig a szervezet alkalmasságuk, vagyis antitestmegkötő képességük alapján szelektálja.

Ez a folyamat fontos szerepet játszik napjaink egyik legígéretesebb daganatterápiás módszerében, a tumor-immunterápiában, így ugyanaz a mechanizmus, mely jelen van a rák kialakulásánál, fegyverként is bevethető ellene.

Az Angelina Jolie-mutáció

Ezzel azonban nem válaszoltuk meg igazán megnyugtatóan a pontatlan javító mechanizmus létének kérdését, hiszen maga a rendszer minden sejtünkben jelen van, és láthatóan nagy bajt tud okozni. Haracska Lajos szerint ezek a pontatlan szerelőbrigádok – szaknyelven hibatűrő DNS-javító enzimek – feltehetően valamilyen specifikus környezeti hatás ellen védenék sejtjeink örökítőanyagát a nagyobb károsodástól, azonban a kitolódott emberi élettartam miatt hosszú távon inkább bajt okoznak, mintsem hogy segítenének.

A DNS-állomány javító rendszerének egyre pontosabb megismerése nemcsak a rák kialakulásának alaposabb megértésében segít, de ígéretes gyógyszerfejlesztések számára is utat mutathat. A pontatlan javítás ugyanis a sejt kényszermegoldása annak elkerülésére, hogy nagyobb baj történjen, vagyis olyan genetikai módosulások keletkezzenek a sejtben, amelyek a pusztulásához vezethetnek. A daganatsejteknél viszont éppen a pusztulás lenne a kezelés célja. Ha tehát gyógyszeresen ki tudják iktatni a „hibatűrő szerelőbrigádokat”, a genetikailag amúgy is instabil tumorsejtek megkaphatják az utolsó, végzetes lökést.

Ilyen terápia már létezik arra az emlődaganat-típusra, mely miatt Angelina Jolie megelőzésként megműttette a mellét. Az ilyen daganatra hajlamos egyéneknél a DNS két szálának egyidejű törését javító BRCA1 jelű enzimet kódoló gén sérül, így más, pontatlanabb javító mechanizmusok próbálnak valamit kezdeni a helyzettel – miáltal megindulhat az emlőrák kialakulása. A célzott terápiával egy PARP nevű, fontos alternatív javító enzimet gátolnak, így a törött DNS-ű sejtek javarészt elpusztulnak, ahelyett, hogy hibákat adnának tovább a következő generációnak.

Százezerszeres felbontású daganattérkép a láthatáron

A rákkutatás esetében az alapkutatás más tudományágaknál jóval kevésbé válik el az alkalmazástól. Igaz, a javító enzimek rendszeréről szerzett legfrissebb tudásból közvetlenül nem feltétlenül születnek gyógyszerek, de a kutatáshoz felhasznált legújabb eszközök és módszerek egyúttal a diagnosztikában is komoly segítséget jelenthetnek.

Az egysejt-biopsziával pontosan nyomon követhetőek a tumor őssejtek genetikai változásai
Az egysejt-biopsziával pontosan nyomon követhetőek a tumor őssejtek genetikai változásai

Haracska Lajos szegedi kutatócsoportja esetében a legfontosabb ilyen újítás az egysejt-biopszia módszere, amellyel képesek vizsgálni a daganatból nyert minta egyes sejtjeinek genomját, egy másik szegedi kutató, Horváth Péter csoportjával együttműködésben pedig nagy felbontású, háromdimenziós szöveti térképet fejlesztenek. E két módszer együttese olyan daganattérképet ad, amelyen pontosan nyomon követhető a tumorsejtek evolúciója, és azonosíthatók az osztódásra képes őssejtek. Mindez nagyságrendekkel megnöveli majd a diagnosztika pontosságát, hiszen eddig egy átlagos szövetmintából csak néhány százezres sejtcsoportok átlagos genetikai jellemzőit tudták vizsgálni.

Bár egyre többet tudunk a daganatos megbetegedések kialakulásának mechanizmusáról, a kutató szerint annak a kérdésnek, hogy megtaláltuk-e a rák gyógyszerét, nincs igazán értelme. AhogyVogelstein hasonlatában az út hossza, vagyis várható élettartamunk nő, úgy kapnak egyre nagyobb teret a sejtosztódás során fellépő, véletlen hibák. A rákgyógyításban a szegedi kutató nem számít forradalmi áttörésekre, inkább a túlélési esélyek lassú, de biztos növekedésére: az összes daganattípust tekintve az ötéves túlélés mutatója ötven év alatt 17 százalékról 60 százalék fölé nőtt.

A cikk eredetileg az mta.hu-n jelent meg, itt olvasható.

Advertisements

Leave a Reply

Fill in your details below or click an icon to log in:

WordPress.com Logo

You are commenting using your WordPress.com account. Log Out / Change )

Twitter picture

You are commenting using your Twitter account. Log Out / Change )

Facebook photo

You are commenting using your Facebook account. Log Out / Change )

Google+ photo

You are commenting using your Google+ account. Log Out / Change )

Connecting to %s